2025-07-22 13:54:39 by admin 
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编者按：在国内，绝大多数临床医生对“糖萼(glycocalyx)”并不了解，医学院的课程里也鲜有提及，检索有关糖萼的中文文献也寥寥无几。Hans Vink教授在2000年之后的大量工作奠定了糖萼相关研究的基础。C. Chen 等人的工作更是发现了利用Arterosil有效修复糖萼损伤的方法，对血管病变的改善有积极的作用。糖萼，是一个很好的标志物，是各种血管病变过程中最早可以被观察到的指标。糖萼好则血管好，血管内皮糖萼的损伤被认为是多种心脑血管疾病的起点。MiAo等人提供了特殊的显微成像方法，为无创观察测量人体糖萼状态提供了技术基础。目前Zhao等人正试图尝试利用生物探针技术来实现对人体内皮糖萼进行特异性的标记。这篇科普小文简要总结了目前可检索到的糖萼相关文献，并咨询了相关专家的修改建议，希望对各位读者了解糖萼有所帮助。
动脉粥样硬化是动脉的一种炎症性病变，可使动脉管壁增厚、变硬，失去弹性、管腔狭窄。动脉硬化是随着年龄增长而出现的血管疾病，通常是在青少年时期发生，至中老年时期加重。动脉粥样硬化可以导致多种临床症状，其中后果最严重的是易损斑块破裂，形成血栓，阻塞血管，导致心梗或脑卒中，已成为国民主要死因。那动脉斑块是怎么产生的呢？目前普遍接受的理论主要包括代谢异常（胆固醇异常堆积）和血管内皮损伤（如下图）。脂代谢异常是动脉硬化的一个关键点。胆固醇是人体必需物质，除了用于合成各种甾醇类激素外，胆固醇还是所有细胞膜的重要组成部分。缺乏胆固醇可以导致激素代谢失调和大脑功能障碍等后果。胆固醇不溶于水，必须和蛋白质结合才能在血液中输送。血液中载有胆固醇和其他脂肪（如甘油三酯）的蛋白叫脂蛋白。来自食物的胆固醇高低，其实并不特别重要，更重要的是转运蛋白——低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。来自饮食和肝脏合成的胆固醇需要被脂蛋白输送到全身各处，这个任务最终是由低密度脂蛋白（LDL）完成的；而细胞组织中多余的胆固醇也需要运回肝脏处理，这个任务是由高密度脂蛋白（HDL）完成的，只有这种代谢平衡被打破才会出现动脉斑块。正常情况下，当多余的胆固醇停留在血管内膜时，HDL可以把它们取出运走，这就是胆固醇的逆向转运。LDL和HDL脂蛋白向血管内皮输送和提取胆固醇是根据细胞需要随时处于动态平衡的，只要两者的比例不失调，胆固醇就不容易在血管壁上堆积起来。如果动脉血管内皮被不确定因素损伤（如高血糖，高血压，高血脂等等），LDL携带胆固醇透过血管内皮进入血管内膜。大量LDL滞留在血管内膜被氧化并诱发炎症反应，吸引血液中免疫细胞进入后启动斑块形成机制。这时如果胆固醇在局部血管壁上的堆积速度超出HDL的清理速度，斑块就会不断增大。如果局部炎症还得不到控制，就极易形成易损斑块。随着对内皮损伤机制研究的深入，一个新的生物标志物开始走进人们的视野--血管内皮糖萼。有研究者认为，糖萼损伤是血管内皮原始损伤机制的核心，胆固醇异常堆积的前提是糖萼受损。糖萼是血管内皮细胞表面的一层胶状粘膜，厚度仅在微米（μm）数量级。其骨架为蛋白质和大分子多糖，其余90%以上为水分。血管内皮细胞表面糖萼的存在，能减少血流阻力，同时使血液中各种细胞和生物分子不容易附着穿透血管内皮细胞。这种叫糖萼的结构在生物界并不罕见，比如活鱼的表面就有这样一层粘膜。它的存在使鱼在水中游弋时的阻力大大减少，而且刚从水中捞出来的鱼不容易用手抓住。荷兰科学家Hans Vink教授团队工作几年才成功地固定住活体动物血管内皮细胞糖萼的骨架，并在2003年公布了由此拍摄到的第一张完整的血管内皮糖萼电镜图像（见下），一举奠定了当代糖萼研究的里程碑。过去十几年随着生物科学研究手段的突飞猛进，糖萼的研究不断取得重大进展，终于回答了困扰科学家多年的一些问题，那就是血管内壁上这层微米（μm）级的粘膜会有多大的作用。这里只做一些简单介绍:-调节血管通透性：小分子如水、糖和氨基酸等可以穿过糖萼与血管内皮细胞作用。分子量越大越难通过糖萼。LDL是一个巨大的分子，正常情况下不能轻易通过完整的糖萼。换句话说，如果糖萼受损，大量LDL就会进入动脉血管内膜。-抑制凝血过程：血液中的一些生物分子可以通过特殊作用和糖萼结合，这包括大量抗凝血因子。所以完整无损的糖萼使血管内皮在正常生理环境下保持抗凝血机能。-控制血管表面炎症：糖萼可以抑制血液中免疫细胞和血管内皮接触粘附。同时糖萼还可以通过结合血液中细胞因子（Cytokines）阻碍它们诱发炎症反应。-抗氧化作用：糖萼可以结合具有抗氧化作用的蛋白如超氧化物岐化酶和新生HDL，起到抵御血管内皮氧化损伤的作用。-信号传导作用：血管内皮表面糖萼可以感应血管内血流速度及血流剪切压力的变化，并将信号传递到内皮细胞，引发细胞形态和功能变化。其中包括内皮细胞一氧化氮合成随血流剪切力增加，舒张血管和增强血管内皮细胞之间连接以及信号沟通。这都是血管壁的重要生理功能。血管内皮细胞糖萼是一种纤细脆弱的可再生结构，同时受到多种因素影响而处于不断的降解合成动态循环中。所以健康内皮糖萼的密度和厚度也会在一个正常范围内波动。目前已知多种疾病和亚健康状态和血管内皮糖萼损伤及结构变化相关联。研究表明，活性氧氮物质引发的氧化应激是造成内皮糖萼过度降解的主要机制。氧化应激一方面可以直接导致糖萼结构破坏，另一方面还可以间接激活基质金属蛋白酶，乙酰肝素酶, 透明质酸酶和神经胺酸酶等降解内皮糖萼。常见的心脑血管危险因素都可以诱发血管内皮糖萼损伤：-体内炎症反应对糖萼有直接破坏作用，这也是长期炎症的主要危害之一；-吸烟引发的氧化损伤可以迅速导致血管内皮细胞糖萼水平降低。MiAo等人发现去除掉烟气中的氧自由基可以消除血管损伤。-健康人如果紧张焦虑，精神压力大，身体疲劳，睡眠不足，剧烈运动，也会造成血管内皮细胞糖萼水平短期降低；-不规则血流会破坏内皮糖萼的正常生长。例如在血管弯曲和分叉的部位（如主动脉弓和颈动脉窦），相对均匀的血液层流变为方向和流速不规则的湍流，导致内皮糖萼短薄稀疏。某些已有斑块后部也可以形成湍流，加速现有斑块的发展并促进新斑块的形成；-老年人血管内皮细胞糖萼水平比年轻人显著降低，表明正常衰老过程可能导致糖萼再生能力下降。多种因素降低内皮一氧化氮，分别导致高血压和动脉粥样硬化）
Dildar Konukoglu& Hafize Uzun. (2017)EndothelialDysfunction and Hypertension. In: Hypertension: from basic researchto clinical practice (Volume 2). pp511-540. Springer International Publishing AG. ISBN 978-3-319-44251-8
为了更好了解糖萼，认识糖萼，多种工具被用来观测糖萼。总体来讲可以分为三大类：①检测糖萼功能相关生物标志物，间接反映糖萼状态。例如不对称二甲基精氨酸 (ADMA)竞争性抑制 NO 的产生，NO是内皮稳态的关键介质，ADMA的升高可能表明内皮受损。②利用生化的方法直接测量外周循环中（游离状态）的糖萼成分及其片段。③利用影像学的方法直接观察糖萼在内皮上的状态。早在1966年, Luft等首次利用钌红染色电镜的方法观察到了内皮糖萼。2003年，荷兰科学家Hans Vink教授团队公布了完整的血管内皮糖萼电镜图像。此外，活体荧光显微镜，共聚焦扫描显微镜，双光子扫描显微镜（TPLSM）等也被用在这个领域。早期工作往往需要获取组织，固定染色之后才能进行观察，近年来，一些活体观察取得了一定的进展。这些观察的局限性在于分辨率较低，无法得到更清晰的图像信号。因此更进一步的工作引入了生物探针来观察糖萼。当前的研究主要是利用凝集素(Lectin)和糖萼上的糖基结合特性来进行。凝集素是一种无免疫源性蛋白质，分子量为11000到335000之间，具有凝集红细胞的特性，故称凝集素。它能与糖蛋白中的糖基反应。凝集素能与FITC荧光素，生物素，酶，胶体金等示踪物结合，从而标记糖萼。从一些研究成果来看，在小鼠模型中，它成功标记了糖萼，还能做定量分析(Yoon, 2017)。在体外3D微流控模型中也有类似的应用（Beyer，2021）。这些成果显示了生物探针在观察糖萼时可以提高分辨率，得到更好的信号，也为进入人体研究糖萼打下了基础。图为基于免疫荧光成像计算小鼠血管内皮糖萼厚度（Yoon, 2017）以上方法都存在各自的局限性，暂时还无法在临床领域获得广泛应用。目前我们试图建立一个新的方法，特异性的生物探针与AI影像结合，提供一种可以在临床上简便应用的内皮糖萼检测技术。图为Miao提供的无创条件下取得细胞级人体微血管的清晰影像
鉴于内皮功能障碍是大多数心血管疾病的起始点，维持健康的血管内皮可能是降低心血管风险和预防心血管疾病的重要方法之一。目前尚没有医药产品直接作用于内皮糖萼, 一些早期数据表明糖萼再生化合物 (GRC) 可能对心血管有益。一项小型研究发现，在酶促去除内皮糖萼后，白细胞与血管内皮的黏附增加，这种黏附增加在暴露于某些 GRC 的几分钟内就会正常化。在另外一项研究中,患有颈动脉斑块的成年人，每天服用含 GRC 的保健品 Arterosil，持续两个月，采用MRI-PlaqueView分析其斑块成分的动态变化，发现斑块的脂质核平均减少了 56%，管腔狭窄显著改善。基于越来越多的数据支持这些 GRC 的心血管益处以及 Arterosil 是一种天然产品这一事实，美国一些医生已经在临床实践中向患者推荐使用Arterosil，作为改善患者心脏健康的综合方法的一部分。结合富含精氨酸、瓜氨酸和膳食硝酸盐的饮食，保证充足睡眠和适度的锻炼，并定期进行血管内皮测试，医生现在有切实的方法来帮助患者实现或保持良好的血管内皮健康，这将有助于降低他们未来发生不良心脏事件的风险。（本段内容仅为事实列举和观点介绍，不涉及任何广告推广）“糖萼受损--胆固醇堆积--斑块形成--斑块破溃--心梗或卒中”这整个流程中的任何一环的干预，均可能预防卒中的发生。对大众来讲，我们应该进一步意识到，细微的生活习惯，经过身体蝴蝶效应般的演变，就可能造成不可挽回的生命损失。比如：吸烟，焦虑，压力大等不健康的生活习惯，合并高血糖和体内炎症等，会损伤血管内皮细胞糖萼，进而引发卒中连锁反应。打响糖萼保卫战，首先要摒弃不良生活习惯（吸烟，焦虑，压力大），需注意脂蛋白与脂类的摄入，及时检查监测，如发现易损斑块，及时干预（药物或手术治疗）；同时要保持人体处于健康水平（防治各类炎性疾病），防治各种合并症（糖尿病、高血压等）。对研究者来讲，糖萼或许是攻克心血管疾病的一个新的切入点，但仍需更多的证据支持验证糖萼在心血管疾病中扮演的角色，以及更前沿的技术对糖萼在体直接成像，从而真正在临床实践中形成完整的“糖萼功能”诊治体系，推动我国心脑血管疾病防治事业的发展。- Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature. 1987;327(6122):524-526.
- Schnabel R, Blankenberg S, Lubos E, et al. Asymmetric dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in patients with coronary artery disease: results from the AtheroGene Study.Circ Res. 2005;97(5):e53-e59.
- Rubinshtein R, Kuvin JT, Soffler M, et al. Assessment of endothelial function by non-invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events.Eur Heart J. 2010;31(9):1142-1148.
- Sebastian Beyer, Anna Blocki, Matthew Chung Yin Cheung, Zoe Ho Ying Wan, Babak Mehrjou and Roger Dale Kamm. Life,2021, 11:179. Lectin Staining of Microvascular Glycocalyx in MicrofluidicCancer Cell Extravasation Assays.
- Jin-Hui Yoon, Eek-Sung Lee and Yong Jeong. J Vasc Res, 2017;54:59. In vivo Imaging of the Cerebral Endothelial Glycocalyx in Mice.
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