动脉粥样硬化发展第一阶段：系统性炎症。内皮功能障碍导致促炎细胞因子的持续释放，形成动脉粥样硬化特有的慢性内源性炎症循环。缓解系统性炎症被认为是GLP-1RAs提供心脏保护作用的另一重要机制

• T2D患者中，GLP-1RAs治疗（如度拉糖肽、利拉鲁肽和艾塞那肽），均显著降低了血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的水平。

• C反应蛋白（CRP）作为IL-6信号下游的促炎生物标志物，可预测不良心血管结局，其水平在使用司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽及艾塞那肽的患者中均有下降。
  

• 在人类动脉内膜切除术患者分离的巨噬细胞中，利拉鲁肽治疗显著降低白介素-1β（IL-1β）表达。

动脉粥样硬化发展第二阶段：单核细胞的募集与浸润。内皮分泌的促炎细胞因子促进循环免疫细胞，尤其是单核细胞的募集。GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）具有抗炎作用，部分研究表明其能够减少单核细胞的募集。

• 放射性示踪素成像显示，司美格鲁肽著减少高胆固醇饮食兔主动脉中的单核细胞和巨噬细胞。

• 在ApoE缺陷小鼠中，利拉鲁肽和艾塞那肽治疗显著降低主动脉根部附近单核细胞和巨噬细胞的积聚。

• 单核细胞募集减少的一个潜在机制是抑制单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），MCP-1促进单核细胞从骨髓向外周血及内皮迁移。GLP-1RAs，尤其是利拉鲁肽，能够降低人类血浆、内膜切除样本、外周血单核细胞，以及高动脉粥样硬化风险小鼠中的MCP-1表达和分泌。

动脉粥样硬化发展第三阶段：炎性巨噬细胞和泡沫细胞形成。GLP-1RAs通过抑制促炎性巨噬细胞极化，可能发挥抗动脉粥样硬化作用。泡沫细胞是由大量胆固醇酯积聚的活化巨噬细胞, GLP-1RAs还可通过阻断泡沫细胞形成减缓动脉粥样硬化进程。

动脉粥样硬化发展第四阶段：内膜增厚与血管平滑肌细胞（VSMC）增殖。在健康血管中，血管平滑肌细胞（VSMCs）富含肌纤维。当受到高血糖和炎症等环境刺激时，VSMCs会转变为更具增殖和迁移能力的表型。临床上，VSMCs异常增生可表现为血管壁增厚、动脉狭窄以及血管舒张功能受损。GLP-1RAs可能通过影响VSMC存活和增殖，从而缓解动脉粥样硬化。

• 在T2D患者中，利拉鲁肽和艾塞那肽治疗可降低颈动脉内中膜厚度。

• 在糖尿病大鼠中，艾塞那肽治疗可抑制VSMCs过度聚集和排列紊乱。

动脉粥样硬化发展第五阶段：斑块形成、破裂与血栓形成。伴随迁移型血管VSMCs的积聚，脂质和泡沫细胞在内皮层内滞留，形成脂纹并逐渐发展为具有纤维帽的成熟斑块。GLP-1RA治疗可能有助于减轻斑块负担，稳定斑块，改善血小板反应性，减少血栓形成。

• 在胸痛患者中，循环GLP-1水平升高与冠状动脉CT血管造影评估的冠状动脉斑块负荷减少相关。

• 在动脉粥样硬化动物模型中，GLP-1RAs治疗，尤其是司美格鲁肽，可减少主动脉窦、升主动脉和髂分叉处的脂质病变。

• 在一项针对T2D患者的试验中，利拉鲁肽治疗反而观察到纤维性斑块体积增加。

• 在STOP研究中，1年司美格鲁肽治疗使T2D患者的冠状动脉斑块从非钙化成分向钙化成分转化。

• 在斑块破裂后的病理过程中，GLP-1RA治疗可抑制血小板活化和聚集、血栓形成，并增强血栓降解能力。