胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的减重效果显著，目前临床用于治疗肥胖或糖尿病，此外，它在减重之外也表现出心血管益处。本综述旨在总结现有的基础研究和临床研究数据，探讨GLP-1RA对动脉粥样硬化及心血管疾病的有益作用，从而为其临床应用范围的拓展提供潜在依据。

多项体外和体内研究显示，GLP-1受体激动剂（如 exendin-4、liraglutide、dulaglutide 和 semaglutide）具有显著的抗炎和抗动脉粥样硬化作用。

在体外实验中，RAW264.7 小鼠巨噬细胞经 LPS 刺激后表现出促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）上调，而 10–20 nM exendin-4 处理 6 小时可显著抑制其 mRNA 表达，并通过 ELISA 证实细胞上清液中促炎因子水平下降。

在另一项同样使用 RAW264.7 小鼠巨噬细胞的研究中，GLP-1 促使巨噬细胞极化向 M2 表型（抗炎表型），抑制向 M1 表型（促炎表型）的极化，并降低促炎细胞因子 IL-6 和 TNF-α 的 mRNA 表达[9]。这些作用是通过 cAMP/PKA 信号通路介导的

在大鼠内毒素血症模型中，外源性 GLP-1 受体激动剂 exendin-4 可在 LPS 注射后短短 3 小时内显著降低血浆中促炎细胞因子 IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α 和 IFN-γ 的水平[10]。在一项更长期（28 天）的研究中，野生型 C57BL/6 小鼠接受低剂量（300 pmol/kg/天）或高剂量（24 nmol/kg/天）的 exendin-4 持续输注，结果显示胸主动脉内皮中附着巨噬细胞的密度下降。

同样的实验在 Apoe−/− 小鼠模型中重复进行，结果相似，高剂量 exendin-4 组还额外显示主动脉根部斑块体积减小。研究者还从健康志愿者中分离出单核细胞，并用不同浓度的 exendin-4（0.03–3 nmol/L）孵育 24 小时，结果显示在 0.3 和 3 nmol/L 处理后，单核细胞表面活化标志 CD11b 表达下降，从而提示 exendin-4 具有抗炎作用。

相关证据总结如下表，总之，临床前数据有力地表明，GLP-1受体激动剂具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用，主要表现为抑制促炎细胞因子的产生。但需要注意的是，这些研究所使用的GLP-1受体激动剂浓度通常远高于临床治疗中的药代学水平，其具体分子机制尚未完全阐明。

02/临床研究

在过去十年中，GLP-1受体激动剂的临床试验已经不仅关注其改善血糖和减重的作用，还重点研究其对主要心血管不良事件（MACE）的影响。近期的多项荟萃分析估计，对于既往确诊心血管疾病的 T2DM 患者，GLP-1受体激动剂可将 MACE 风险降低约 12–14%，证据总结如下表：

总的来说，GLP-1受体激动剂似乎在肥胖人群（无论是否合并2型糖尿病）中具有心脏保护作用。从基础研究数据出发，这些研究显示天然 GLP-1 及各种 GLP-1受体激动剂能够降低促炎细胞因子、抑制单核细胞黏附以及动脉粥样斑块形成；随后，非随机和随机临床试验进一步强调了其在肥胖人群中对心血管的有益作用。这些证据支持 GLP-1受体激动剂具有抗动脉粥样硬化的作用。间接证据提示，这种作用至少在部分情况下可能与血糖和体重的改善无关。如SELECT 试验中，每周给予 2.4 mg 司美格鲁肽，在超重/肥胖但无糖尿病的人群中，相比安慰剂显著降低了 20% 的 MACE 风险。司美格鲁肽的作用在前 6 个月即显现，而此时体重尚未达到最大下降，提示其具有独立于体重的作用。

尽管多项随机临床试验证实了 GLP-1R 激动剂的抗动脉粥样硬化作用，但针对其机制以及影像学生物标志物（可作为替代结局指标）的研究仍然缺乏。STOP 试验（随机安慰剂对照，司美格鲁肽干预，基线进行冠状动脉 CT 血管造影，1 年随访扫描）的结果已在 2022 年美国心脏协会（AHA）大会上报告，但尚未正式发表 （现已发表，后续小编会进行解读）。该试验显示，司美格鲁肽并未显著减少动脉粥样硬化斑块体积，但在探索性分析中可能增加了斑块稳定性（非钙化斑块向钙化斑块转化，类似于他汀类和 PCSK9 抑制剂的作用）。

采用非侵入性解剖影像的纵向研究，对于评估 GLP-1受体激动剂对动脉粥样硬化的长期影响非常重要。随着自动化定量斑块负荷分析的发展，以及最近出现的光子计数 CCTA 技术，这一概念已经非常可行。

展望 GLP-1受体激动剂之外，联合激动剂和三重激动剂（将 GLP-1受体激动作用与对其他饱腹感和代谢受体的互补激动作用结合）也正在进入市场。首个获批的双重 GLP-1 与 GIP 受体激动剂 Tirzepatide 在 SURMOUNT-1 试验中，每周 15 mg 剂量可实现平均 20% 的体重下降，并伴随血压和血脂水平的改善。虽然这些数据令人印象深刻，但需要注意的是，GIP 受体激动的心血管效应仍不确定。目前，心血管结局试验 SURPASS-CVOT 正在进行中，比较 Tirzepatide 与度拉鲁肽在肥胖合并 T2DM 人群中的心脏保护作用。同样，一项针对 Tirzepatide 的安慰剂对照心血管结局试验 SURMOUNT-MMO（NCT05556512）也在进行中，招募无糖尿病但伴有心血管疾病或高心血管风险的肥胖人群。

在双重及三重肠促激素疗法的未来中，仍需更多试验，重点研究其广泛的抗炎和心血管保护作用，以最大化其潜力，并拓展其在减重和糖尿病之外的应用价值。