专题汇总：血清标志物与颈动脉粥样硬化斑块视界

专题汇总：血清标志物与颈动脉粥样硬化

2025-07-16 09:48:49 by admin 203

动脉粥样硬化的外在表型可以通过各种影像学手段获得，如磁共振，甚至可以通过各种后处理软件进行量化分析，如MRI-PlaqueView，在疾病诊断和预警中意义重大。血清标志物是了解疾病病理机制的一个重要窗口。结合影像学和血清学信息，有助于由表及里了解动脉粥样硬化发生发展的病理机制和分子通路，为临床诊疗提供新的干预靶点，进而有效减缓逆转动脉硬化的发展，甚至阻止后续心血管疾病的发生。本文将上个月的“血清标志物”系列文章进行二次梳理，希望能给读者提供一条相对清晰的思路线索。

01、颈动脉粥样硬化的血清生物标志物

Martinez, E. , Martorell, J. , & Riambau, V. . (2019). Review of serum biomarkers in carotid atherosclerosis. Journal of Vascular Surgery, 71(1).

在斑块发生发展的过程中，特定的分子可能会扩散到血清中，从而为斑块是否存在、进展状态和并发症风险高低提供信息。生物标志物是指可被客观测量的，可用于反映评价机体生理过程、病理进展或对治疗干预的药理反应的指标。本综述基于Cochrane Library 和 MEDLINE系统检索研究颈动脉粥样硬化与血清标志物关系的文章，然后总结陈述。

结论：炎症生物标志物、脂质、白细胞介素、同型半胱氨酸和脂肪因子可能有助于量化颈动脉疾病风险（相关生化指标清单如下)。血清生物标志物和影像特征信息相结合，可以辅助临床医生更好地识别那些需要干预的卒中高危人群，然而血清标志物、超声、磁共振影像的各自预后潜力的相对权重仍有待评估。需要更多前瞻性研究为血清标志物的预测价值提供更有力的支持证据，从而辅助无症状颈动脉疾病患者的风险分层。

02、冠状动脉和颈动脉粥样硬化的血清代谢特征

Tzoulaki I , Raphale Castagné, Claire L Boulangé, et al. Serum metabolic signatures of coronary and carotid atherosclerosis and subsequent cardiovascular disease[J]. European Heart Journal, 2019, 40(34):2883-2896.

吸烟、高血压和血脂异常等是常规心血管危险因素，然而，这些危险因素通过何种通路导致动脉粥样硬化以及是否存在独立的途径尚不清楚。进一步了解动脉粥样硬化的分子通路，有助于产生新的防治策略，进而减缓逆转动脉硬化的发展，甚至阻止后续心血管疾病的发生。本研究目的在于探索与冠状动脉或颈动脉粥样硬化相关的血清代谢特征，以及代谢产物与心血管疾病发生的关系。

方法：在这项研究中，通过测量冠状动脉钙化（CAC）和颈动脉内中膜厚度(IMT)评估参与者颈动脉粥样硬化情况；基于高分辨率质子核磁共振光谱(1H NMR)进行非靶向血清代谢谱分析；我们在动脉粥样硬化多种族研究(MESA)队列、鹿特丹队列和伦敦生命科学前瞻性队列((LOLIPOP)中采用多变量线性回归探索了颈动脉和冠状动脉亚临床动脉粥样硬化的血清代谢特征。此外并通过绘制基因和分子网络图谱，试图探索与动脉粥样硬化亚临床和临床表现相关的分子途径。

结论：代谢产物分析显示，糖脂代谢紊乱，芳香氨基酸代谢以及氧化应激和炎症通路等在动脉粥样硬化发展过程中扮演重要角色。与冠状动脉和颈动脉动脉粥样硬化相关的代谢产物表现较为一致；主要生物标记物与已知心血管危险因素可能通过相同的通路影响动脉粥样硬化的进展。

03/动脉粥样硬化的炎症通路以及血清炎症指标

Packard R R S , Peter L . Inflammation in Atherosclerosis: From Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction[J]. Clinical Chemistry, 2008(1):24-38.

Jenny N S , Olson N C , Allison M A , et al. Biomarkers of Key Biological Pathways in CVD[J]. Global Heart, 2016, 11(3):327.

Vergallo R , Crea F . Atherosclerotic Plaque Healing[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(9):846-857.

在斑块破裂或糜烂后，致血栓形成的斑块成分（如坏死核心、组织因子和胶原）发生暴露，进而强有力刺激血小板激活和聚集以及血栓形成。那动脉粥样斑块是如何形成呢？形成以后如何进展？进展路径与哪些因素有关？如何识别高危群体？如何确定干预靶点？如何制定干预措施？这一系列问题的回答，需要在生命历程视角下（追溯至胚胎时期）从基因分子水平到疾病表型探索整个机制全景，进而提供可靠的循证依据。

血清标志物将推进我们对个体易感性以及环境因素“由表及里”影响疾病发生过程的理解。动脉粥样硬化不同病理阶段所释放的炎性标志物和介质，都可以进入循环系统，在外周血中很容易测量到，C反应蛋白是目前最有效的炎性生物标志物。此外，可溶性CD40配体，脂联素，白细胞介素18和基质金属蛋白酶9可能为心血管风险分层和预测提供其他信息。总之，炎症通路以及血清炎症指标的研究为动脉粥样硬化的病理机制提供了新见解。

关于动脉粥样硬化的炎症通路，哈佛医学院的Rene´ R. S. Packard and Peter Libby曾在2008年的一篇综述中做过详细探讨，目前已被引用上千次，该综述的基本思路是（如图）：炎性细胞因子参与血管壁炎症，刺激内皮粘附分子，蛋白酶和其他介质的生成，这些分子可能以可溶性形式进入血液循环，诱导白细胞介素6的产生，从而刺激肝脏增加急性期反应物（例如C反应蛋白）的产生。另外，血小板和脂肪组织也可产生与动脉粥样硬化有关的炎性介质。

04/颈动脉易损斑块的血清标志物

Hermus, L. , Lefrandt, J. D. , Tio, R. A. , Breek, J. C. , & Zeebregts, C. J. . (2010). Carotid plaque formation and serum biomarkers. Atherosclerosis, 213(1), 21-29.

狭窄程度比较低的患者，无论其是否有症状，干预措施仍存在争议，越来越多的人开始意识到，单凭狭窄程度不能很好地指导干预措施的选择。动脉粥样硬化的发生发展过程牵涉很多机制，例如炎症，脂质累积，凋亡，蛋白水解，血栓形成以及血管新生等。基于血清标志物，在体探索与易损斑块相关的机制通路，对血管干预方案的选择意义重大。

脂质代谢：易损斑块常伴随大脂质核，此外他汀类降脂药物治疗可降低25％首次中风事件的发生。反映脂质代谢和脂蛋白异常的血清标志物是动脉粥样硬化稳定性的重要预测因子。例如：oxLDL是冠心病的一个常用生化指标，oxLDL与易损斑块之间的联系可能是由脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2)介导；Lp-PLA2由髓系炎症细胞产生，在病变血管中高度表达，并诱导促炎反应；在猪冠状动脉疾病模型中使用选择性Lp-PLA2抑制剂治疗，发现斑块大小和脂质坏死核心区减少；Lp-PLA2在症状性颈动脉斑块中的表达高于无症状斑块。此外，LDL, HDL,脂蛋白(a) (Lp(a))也在动脉粥样硬化性心脑血管疾病中扮演重要角色：有研究表明，血清Lp(a)水平与易损斑块的超声检查结果相关；此外，在一个小型观察研究中，发现血清Lp(a)是颈动脉狭窄的一个重要的独立预测因子。

炎症：在动脉粥样硬化斑块的发展过程中，促炎和抗炎因子之间的平衡非常重要。测量反映炎症水平的生物标志物，可以预测个体动脉粥样硬化进展和斑块不稳定的风险。血浆CRP可以用于区分稳定型和不稳定型冠状动脉疾病，与稳定型患者相比，不稳定冠状动脉疾病患者的CRP水平明显偏高。在JUPITER试验中，他汀治疗降低了hs-CRP水平，在血清hs-CRP水平降低的患者中，减少了62%的心血管事件发生；在颈动脉狭窄中，hs-CRP与颈动脉粥样硬化快速进展的形态学特征相关（基于超声分类）。血清淀粉样蛋白A (SAA)是一种急性期蛋白，在动脉粥样硬化病变中升高；在急性冠脉综合征患者中，SAA能够预测预后不良结局；此外，SAA水平升高可以识别由动脉粥样硬化血栓形成引起的缺血性卒中患者。IL-6是一种促炎症细胞因子，也具有促动脉粥样硬化的特性；IL-6由动脉粥样硬化斑块中不同类型的细胞产生，它会放大炎症级联反应，也是促凝细胞因子；在不稳定斑块区域，IL-6的局部表达增加。

蛋白水解：基质金属蛋白酶(MMP’s)和组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶(CCP’s)等蛋白水解酶的释放是纤维帽糜烂/破裂的重要原因，从而导致急性心脑血管事件。一些颈动脉斑块的研究表明，蛋白水解活性与斑块不稳定性有关:在不稳定斑块中，活性MMP-9浓度局部升高;在不稳定的颈动脉斑块中过度表达蛋白水解酶可能导致血清水平升高; 症状性颈动脉斑块患者组表现出较高的血清MMP-2和MMP-9水平。需要引起注意的是，在对症状性颈动脉狭窄患者进行血清标志物检测时，往往难以区分其增高是易损斑块的标志，还是缺血后脑损伤所致。

结论：与颈动脉易损斑块高度相关的血清生物标志物主要是炎性和蛋白水解标志物，如hs-CRP、SAA、IL-6、MMP-9、MMP-2、TIMP-1和TIMP-2，这种无创识别高危患者的方法可能是未来颈动脉手术方案选择的一个非常有前景的工具。值得注意的是，基于生物标志物在一般人群中筛选高危斑块时，需要具有高度的特异性和敏感性，然而目前关于生物标志物的研究显示，相对风险的增加可能还不够高，难以应用于临床实践。

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